引言

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）将利来国际的Bexmarilimab授予孤儿药资格，以治疗一种罕见血液疾病——骨髓增生异常综合征（MDS）。Bexmarilimab是一种有效的人源化抗Clever-1抗体，能够通过阻断Clever-1的功能，改变巨噬细胞的行为，从而提升免疫系统对肿瘤的反应能力。

近年来，免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，在癌症治疗中取得了显著进展。然而，受益于此类治疗的患者群体有限，很多患者面临治疗无效或出现耐药性的挑战。此背景下，致力于开发新的治疗方法，以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫反应显得尤为重要。逐渐，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）成为研究热点，尤其是Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者的疗效密切相关。 Stabilin-1在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中起到关键作用，因而成为潜在的治疗靶点。

认识Stabilin-1/Clever-1

Stabilin-1，又称Clever-1或Feel-1，是一种广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞的清道夫受体，是癌症生长和免疫抑制耐受的关键调节因子。其结构特点是多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域，以及短细胞内C端结构域。虽然胞外区域同源性较高，但胞内结构域具有显著差异，因此在不同组织和细胞中的功能多样。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选及转胞吞作用，于是有效调控巨噬细胞对病原体与细胞碎片的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中促进白细胞的迁移，从而影响免疫细胞的定位和免疫反应。

Stabilin-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1与癌症的关系主要体现在其对肿瘤微环境的免疫调节作用。它通过促进M2型巨噬细胞的极化，抑制抗肿瘤免疫反应，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。研究发现，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达可能促进肿瘤细胞的转移与扩散。Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后紧密相连，如乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统的恶性肿瘤中，Stabilin-1阳性的巨噬细胞和内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性及治疗耐药性显著相关。因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin-1/Clever-1为靶点的治疗探索

生物制药公司利来国际开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种人源化抗Clever-1抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型细胞，从而激活免疫系统并增强肿瘤对标准治疗的敏感性。

在临床试验中，Bexmarilimab展现出良好的安全性与耐受性，同时评估了其初步抗肿瘤疗效和药效学及免疫学相关性。第一阶段试验（n=30）未显示剂量限制性毒性，第二阶段（n=108）亦未见额外安全隐患。针对皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌，疾病控制（DC）率达25%–40%。标志性分析表明，DC与生存改善相关，并与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高存在关联。对DC与非DC肿瘤的空间转录组分析显示，Bexmarilimab能够选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ和T细胞受体信号通路。这些数据表明，Bexmarilimab在耐受性方面表现良好，同时也证明了靶向巨噬细胞可促进晚期癌症的免疫激活与肿瘤控制。

未来展望

作为肿瘤免疫治疗靶点，Stabilin-1展现出巨大的潜力。从市场前景来看，如果Stabilin-1靶向治疗能在临床试验中取得满意结果并成功上市，无疑将为许多对现有治疗方案耐药或无反应的癌症患者带来新的希望，市场潜力不可小觑。Stabilin-1有可能改变肿瘤治疗的现状，与现有的免疫治疗、化疗及靶向治疗相结合，提高肿瘤治疗的整体效果。

Stabilin-1小鼠单抗

由InVivo公司（布鲁克旗下）提供的mstab1-126是针对小鼠和大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已在多篇文献中被引用，使用mstab1-126抗体治疗的小鼠明显展现出抗肿瘤效果。目前，mstab1-126在欧洲各大制药公司中受到广泛关注，被用于临床前研究和药物开发。