导读：你是否考虑过肿瘤内部的“缺氧环境”可能激发潜藏在人体内的“古老病毒”，成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近的一项研究《CELL》颠覆了传统认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何控制内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟全新道路！

HIF与内源性逆转录病毒的关系

*HIF（低氧诱导因子）*：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α促进肿瘤进展、代谢重编程与免疫逃逸；

*内源性逆转录病毒（ERVs）*：人类基因组中的逆转录病毒序列（约占8%），通常以表观遗传方式沉默，但在癌症中可能被重新激活，产生病毒样蛋白或RNA，从而触发天然免疫（如通过cGAS-STING通路）。

研究概览

研究的核心发现：

(1) HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定。研究者通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活ERVs的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。

通过RNA-seq和qPCR验证，不同的786-O细胞组别显示了HIF2α应答性ERV的存在，相关的研究组别包括：

• VHL组（786-O(VHL)与786-O(EV)）：恢复HIF2α的降解以抑制其活性。
• PT2399处理（HIF2抑制剂）：直接作用于HIF2α功能。
• CRISPR敲除HIF2α（sgHIF2α与sgCtrl）：通过基因编辑消除HIF2α表达。

研究在临床样本中证实HIF2调控的ERVs普遍存在，并与HIF2通路活性呈正相关。

(2) HIF2α与ERVs的直接结合与调控。通过ChIP-seq和PRO-seq技术，研究者从表观遗传及转录层面明确了HIF2α直接结合与调控ERV基因组区域的能力。

(3) ERVs可翻译为HLA结合肽段。研究表明，HIF2α调控的ERVs能够翻译为HLAI类分子所呈递的肽段，且在多核糖体测序中发现26个ERVs的翻译活性受pVHL抑制。

(4) ERVs在癌细胞中特异性表达。单细胞测序显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中具有高度表达，表明其在癌细胞中的特异性。

(5) 肾癌样本中ERV肽段的免疫原性。研究者在晚期肾癌患者的肿瘤样本中鉴定出22个ERV来源的HLA结合肽段，并进一步验证了其免疫原性。

(6) ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性。在接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者中，ERV反应性T细胞与治疗反应相关联。

总结：这项研究不仅为癌症免疫治疗提供了新的视角，也凸显了利来国际在生物医疗领域的前瞻性。通过深入探索内源性逆转录病毒的潜能，未来的治疗方案或许将因此更具创新性和效率。