文章题目：肠上皮化生的时空基因组分析揭示胃癌进展中的克隆动态

发布时间：2023年第12期

期刊名称：Cancer Cell

影响因子：5.03

实验平台：单细胞测序、GeoMx DSP、全外显子测序（WES）、bulk RNA测序

研究面板：针对胃癌的定制基因面板（277个基因，来源于TCGA及其他研究中报道的胃、食道和结直肠癌中相关突变基因）

样本信息：

① 患者信息：来自2,980名年龄超过50岁的中国患者

② 时间跨度：2004年至2015年

③ 取样区域：涉及多个胃区域（包括幽门、胃体、贲门）

研究设计

本研究采用单细胞空间组学技术，分析胃癌和肠上皮化生（IM）细胞的克隆动态。通过对10名非癌症受试者进行单细胞RNA测序，识别出四种主要细胞类型：胃细胞群、肠道细胞群、免疫细胞群和基质细胞群。重点关注胃和肠的谱系，进一步进行了亚群注释，确定两种胃细胞和四种肠道细胞。

细胞比例分析显示，肠道细胞和胃细胞的比例减少与IM的严重程度显著相关。在特定细胞类型（如胃LYZ+细胞和肠道干细胞）中，发现SOX9基因的表达水平显著升高，这一点在bulk转录组数据中得到了验证。

单细胞空间组学在研究中的应用

采用GeoMx DSP技术对胃癌患者的组织切片（n=8）进行分析，结合单细胞RNA测序数据确定细胞类型的空间分布，为每个IM区域标记为“干细胞显性”或“肠细胞显性”。通过富集分析，发现干细胞显性IM区域的氧化磷酸化基因集明显上调，这些基因在胃癌区域中也表现出显著的表达。

进一步通过对肠干细胞和肠细胞标记物进行分层聚类，发现干细胞显性IM与胃癌细胞聚为同一类，表明干细胞显性IM在表达特征上与恶性细胞群相似。而以肠细胞为主导的IM表现出明显的异质性，说明即便在同一受试者中，IM也存在显著的表达差异。

文章结论

本研究通过结合单细胞空间数据分析，揭示了肠道细胞和胃细胞与IM严重程度之间的关联，并确认了干细胞显性IM与恶性细胞群在表达特征上的相似性。其中，SOX9在特定细胞类型（如胃LYZ+细胞和肠道干细胞）中表现出显著的高表达，这为进一步理解胃癌的进展机制提供了新见解。

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