利来国际为您介绍家族性高胆固醇血症（FH）的研究背景。FH是一种因基因突变（如LDLR基因）导致的遗传性疾病，使得患者从出生起便面临极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而引发早期的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅通过LDL-C水平来区分FH患者与一般高胆固醇血症（HC）个体实属不易。同时，FH的临床诊断依赖遗传检测及荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），然而遗传检测的普及率较低，且DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220mg/dL之间）中存在漏诊的风险。这使得研发一种更为高效的生物标志物以辅助诊断的需求愈发迫切。

FH患者分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22）两个组别，样本来自意大利、俄罗斯等国家，同时对照组包含健康个体（n=586）及普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

在Olink蛋白组学的研究中，我们迅速锁定了FGF-5作为关键生物标志物，其NPX值在FH患者中相较于对照组出现2倍以上的差异（log2FC 1, P<0.001），且ROC曲线的AUC值高达0.99。与此同时，通过机器学习模型的验证，Olink数据作为XGBoost算法的输入，证实FGF-5为首要预测因子（重要性评分最高），并有效排除了其他蛋白的干扰（如BMP-6、CASP-8）。此外，在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测到的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

亮点结果显示FGF-5在FH患者中的显著升高。对比基因诊断高胆固醇血症患者（genFH）和对照组的数据表明，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）是对照组的近2倍（log2倍数变化1，P<0.001），ROC曲线下面积（AUC）高达0.999（95% CI: 0.989-1.000），表现出接近完美的特异性与敏感性。独立验证队列（俄罗斯）的结果也一致（AUC=1.000）。

FGF-5在匹配LDL-C水平的genFH与HC组中也能显著区分（AUC=0.969）。除此之外，机器学习模型还识别出了其他差异蛋白，例如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在各个队列中始终是显著的标志物。

在生物学意义和机制方面，FGF-5参与细胞增殖和分化的调控，与FGFR受体结合后激活MAPK和Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。临床应用上，此方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5可辅助识别LDL-C水平中等升高但DLCNS评分较低的FH患者。另一方面，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具，替代遗传检测。

本研究通过利来国际提供的Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一种有前途的FH诊断生物标志物。FGF-5能够高效地区分FH患者（包括基因确诊及临床诊断的病例）与健康个体，为FH的早期诊断和管理提供新的思路。未来的研究应继续验证FGF-5的临床应用价值：开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白）以提升诊断效能；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；促进FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。然而，本研究也存在一定的局限性，例如FH队列样本量较小，需在更大规模的队列中验证；人群局限主要集中在高加索人群，需拓展至其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚待进一步探究。